Propofolo

Propofolo
Plata kemia strukturo de la Propofolo
Tridimensia kemia strukturo de la Propofolo
Alternativa(j) nomo(j)
2,6-duizo-propil-fenolo
Kemia formulo	C12H18O
CAS-numero-kodo	2078-54-8
ChemSpider kodo	4774
PubChem-kodo	4943
Merck Index	15,7947
Fizikaj proprecoj
Aspekto	travidebla aŭ flaveca likvaĵo
Molmaso	178,275 g·mol-1
Denseco	0,955g cm−3
Fandpunkto	18 °C
Bolpunkto	256 °C
Refrakta indico	$n_{761}^{20}$ 1,5134
Mortiga dozo (LD50)	386 mg/kg (buŝe)
Sekurecaj Indikoj
Riskoj	R22 R36/37/38 R50/53
Sekureco	S22/36/37/39
Pridanĝeraj indikoj
Danĝero Xi Irita
GHS Damaĝo Piktogramo
GHS Signalvorto	Averto
GHS Deklaroj pri damaĝoj	H302, H315, H319, H335
GHS Deklaroj pri antaŭgardoj	P261, P264, P270, P271, P280, P301+312, P302+352, P304+340, P305+351+338, P312, P321, P330, P332+313, P337+313, P362, P403+233, P405, P501
Escepte kiam indikitaj, datumoj estas prezentataj laŭ iliaj normaj kondiĉoj pri temperaturo kaj premo (25 °C kaj 100 kPa)

Propofolo (C₁₂H₁₈O) estas medikamentaĵo el grupo de dormigaĵo (hipnotiko), kiu estas bone regebla pro ties mallonga biologia duoniĝa tempo kaj relative malgranda akumuliĝo. En la komercaj preparaĵoj, propofolo estas vendata kiel solvaĵo en lipida emulsio (soja oleo) kaj tiel havas laktoblankan aspekton.

Historio

John B. Glen, bestkuracisto kaj esploristo ĉe Imperial Chemical Industries (ICI), pasis dek tri jarojn disvolvigante propofolon, klopodon por kiu li estis premiita la 2018-datita Premio Lasker por klinika esplorado.

Origine disvolvigita kiel ICI 35868, propofolo estis elektita post ampleksa taksado kaj rilatstudoj pri strukturo-aktiveco de la anestezaj potencoj kaj farmakokinetaj profiloj de serio da orto-alkilitaj fenoloj.

Unue identigita kiel drogkandidato en 1973, propofolo estis metita en klinikaj provoj en 1977, uzante formon solvigitan en kremoforo EL. Tamen, pro anafilaksaj reagoj al kremoforo, ĉi tiu formulaĵo estis retirita de la merkato kaj poste reformulita kiel emulsio de sojoleo kaj propofolo-miksaĵo en akvo. La emulsigita formuliĝo estis relanĉita en 1986 fare de ICI (kies farmacia dividado poste iĝis ero de AstraZeneca) sub la markonomo Diprivan. La preparo enhavas 1% propofolon, 10% sojfaba oleo, kaj 1.2% purigita ovofosfolipido kiel emulsigilo, kun 2.25% glicerolo kiel agento por alĝustigo de la kemia toneco, kaj natria hidroksido por ĝustigi la pH. Diprivan enhavas EDTA, oftan kelatigagenton, kiu ankaŭ agas sole (bakteriostatike kontraŭ kelkaj bakterioj) kaj sinergie kun iuj aliaj kontraŭmikrobaj agentoj. Pli novaj senmarkaj formuliĝoj enhavas natrian metabisulfiton kiel antioksidanto kaj benzilan alkoholon kiel antimikroba agento. Propofolo-emulsio estas maldiafana blanka likvaĵo pro la disvastigo de lumo de la emulsigita micela formuliĝo.

Klinika farmakologio

La farmakodinamikaj trajtoj de propofolo dependas de la terapiaj sangaj koncentriĝoj de la drogo. Propofolo-stabilaj koncentriĝoj estas ĝenerale proporciaj al perfuzo-kurzoj. Nedezirindaj efikoj, kiel ekzemple kardiospira depresio, tipe okazas kun pli altaj koncentriĝoj rezultantaj el bolusojn aŭ rapidajn pliiĝojn en la perfuzo-rapideco. Adekvata intervalo (3-5 minutoj) devas esti respektata inter dozaj alĝustigoj por akiri precizan senton de la klinikaj efikoj.

La hemodinamikaj efikoj de propofolo dum anesteza indukto varias. Kun spontanea ventolado, la plej granda kardiovaskula efiko estas arteria hipotensio - foje reduktita je pli ol 30% - kun malgrandaj aŭ neniuj ŝanĝoj en korfrekvenco kaj en foresto de konsiderinda malkresko de kora batado. Kun helpata, mekanika aŭ mana ventolado, ekzistas pliiĝo en kaj la incidenco kaj la grado de redukto de korproduktado. Samtempa uzo de opioido kiel antaŭkuracado povas plu pliigi koran malrapidecon kaj ventola depresio. Se anestezo estas daŭrigita kun propofoloinfuzo, la stimulo de oro-trakea entubado kaj kirurgio povas alporti sangopremon reen al normalo, sed la korproduktado povas resti deprimita. Komparaj klinikaj studoj montras ke la hemodinamikaj efikoj de propofolo dum anesteza indukto estas ĝenerale pli markitaj ol tiuj de aliaj intravejnaj induktiloj. Propofolo deprimas ventoladon, depende de pluraj faktoroj kiel antaŭkuracado, dozo administrita, hiperventilado kaj hiperoksio. Propofolo povas malpliigi spiran rapidecon, tajdan volumenon, minuton, mezan inspiran fluon kaj funkcian restantan kapablecon. Ventilaj deprimaj efikoj povas esti la rezulto de malkresko de centra inspira stirado.

Indukto de anestezo kun propofolo estas ofte rilata al apneo en kaj plenkreskuloj kaj infanoj. En plenkreskuloj ricevantaj propofolo (2-2,5 mg/kg), apneo daŭris malpli ol 30 sekundojn en 7% de pacientoj, 30 ĝis 60 sekundojn en 24% de pacientoj, kaj pli ol 60 sekundojn en 12% de pacientoj. Propofolo havas efikojn ĉe la cerba nivelo: ĝi malpliigas cerban perfuzon, cerban metabolan oksigenkonsumon kaj intrakranian premon. Pliigas cerban vaskulan reziston. Ŝajne ĝi ne influas cerbrovaskulan reagemon rilate al ŝanĝoj en arteria CO₂. Studoj sugestas, ke en pacientoj kun normala intraokula premo, propofolo reduktas intraokulan premon ĝis 30-50%. Ĉi tiu malkresko povas esti asociita kun samtempa malpliigo de la sistema angia rezisto.

Klinikaj studoj montris, ke propofolo ne kaŭzas signifajn signojn de histaminliberigo aŭ signifajn pliiĝojn en plasmaj imunglobulinoj. La rezisto de la aervojoj post trakea entubado estas pli malalta kiam propofolo estas uzata en indukto ol kiam tiopentalo aŭ etomidato estas uzataj en altaj dozoj. Kvankam propofolo povas influi steroidproduktadon, ĝi ŝajne ne blokas kortizolon aŭ aldosteronan sekrecion en respondo al kirurgia stimulo aŭ adrenokortikotropa hormono (ACTH) en klinika praktiko. Kvankam pasemaj malkreskoj en plasma kortizolo estis priskribitaj, tiuj ne estis fundamentitaj.

Propofolo ŝajnas havi neniun konsiderindan analgezan agadon. En bestostudoj, propofolo pruviĝis havi neniujn signifajn efikojn al koagulaj profiloj. Propofolo havas antiemetikajn ecojn. Anestezo kun propofolo rezultas malpli naŭzon aŭ vomadon ol anestezo kun desflurano, izoflurano, metoheksitalo, nitrogena oksido aŭ tiopentalo. Propofolo estas tre ligita al proteinoj en vivo kaj estas metaboligita per konjugacio en la hepato. Ĝia forigo superas hepatan sangofluon sugestante kroman eksterhepatan eliminon.

La mekanismo de ago daŭre levas dubojn, sed estas postulite ke ĝia primara efiko povas esti la potencigo de riceviloj GABA-A kaj glicinriceviloj, eventuale prokrastante la fermon de asociitaj jonaj kanaloj. Lastatempa esplorado sugestas, ke la endo-kanabinoida sistemo povas kontribui signife al la anestezia ago de propofolo. La elimina duoniĝotempo estas taksita inter 2 kaj 24 horoj. La daŭro de klinika efiko estas multe pli mallonga ĉar propofolo estas rapide distribuita al periferiaj histoj. Se uzata per intravejna sedativeco, propofolo finas sian agadon ene de kelkaj minutoj. Propofolo estas tre diversuza substanco: ĝi povas esti uzata en mallongaj aŭ longedaŭraj proceduroj, ĝi havas rapidan agadon kaj reakiron, kaj ĝiaj amnezaj proprecoj signifas, ke propofolo estas vaste uzata por ĉiuj specoj de sedativaj proceduroj kaj ĝenerala anestezo. Ĝia uzo ne estas tiel asociita al naŭzo kiel la opioidoj.

Komercaj nomoj

Disoprivan (D, CH), Diprivan (A), Recofol.